Кинетика связывания ЛСД связана с устойчивыми антидепрессивными эффектами

[Alisa]

Сигнальный путь с участием β-аррестина обеспечивает антидепрессивное действие без возникновения галлюциногенных эффектов.

Могут ли психоделики стать новым поколением средств для лечения депрессии и других психических расстройств? Этот вопрос вышел за рамки фундаментальных научных исследований. Ряд методов лечения, основанных на классических психоделиках, перешел на поздние стадии клинических испытаний и продемонстрировал многообещающие результаты. Препарат DT120 (на основе ЛСД) и синтетический псилоцибин COMP360 получили от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) статус «прорывной терапии» (Breakthrough Therapy).

Несмотря на этот прогресс, остается ключевая проблема: как сохранить быстрый и продолжительный терапевтический эффект психоделиков, минимизируя при этом острые галлюциногенные переживания и необходимость сложной организации процесса приема препарата под наблюдением специалистов? Решение этого вопроса имеет решающее значение не только для дальнейшей разработки и регулирования таких методов лечения, но и для повышения их безопасности и доступности.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Neuroscience, научная группа под руководством профессора Ван Шэна (Wang Sheng) из Центра передовых исследований в области молекулярной клеточной биологии (Шанхайский институт биохимии и клеточной биологии) при Китайской академии наук — в сотрудничестве с профессором Чэн Цзяньцзюнем (Cheng Jianjun) из Института iHuman Шанхайского университета науки и технологий (ShanghaiTech University) — проанализировала взаимосвязь между передачей сигналов через рецепторы и кинетикой связывания лигандов. Это позволило определить временные характеристики последующих сигнальных путей, активируемых рецептором 5-HT2AR.

В исследовании показано, что кратковременный пик передачи сигналов через путь Gαq/Ca2+ связан с возникновением эффектов, подобных галлюциногенным, в то время как накопленный со временем сигнал, опосредованный белком β-аррестином, обеспечивает устойчивый антидепрессивный эффект. Это открывает возможность для разработки фармакологической стратегии, позволяющей разделить данные виды воздействия.

Накапливаются данные о том, что классические психоделики, такие как ЛСД и псилоцибин, способны вызывать быстрый и продолжительный антидепрессивный эффект. В отличие от традиционных антидепрессантов, для проявления заметного действия которых часто требуются недели непрерывного приема, психоделики могут приводить к более стойким улучшениям поведения даже после однократного введения

Недавние успехи в создании негаллюциногенных соединений, воздействующих на рецептор 5-HT2AR, подтвердили перспективность этого рецептора как терапевтической мишени. Однако до сих пор оставалось неясным, какой вклад вносят различные нижестоящие сигнальные пути этого рецептора в его антидепрессивную эффективность и возникновение галлюциногенных эффектов.

Лаборатория Ванга (WANG) давно изучает способы разделения терапевтического и галлюциногенного действия психоделиков. В ходе более ранней работы, проведенной совместно с лабораторией Чэна (Cheng), исследователи разработали соединение IHCH-7086 — частичный агонист рецептора 5-HT2AR, обладающий избирательностью в отношении β-аррестина. У мышей это вещество вызывало быстрый антидепрессивный эффект, не провоцируя при этом заметных реакций, подобных галлюциногенным. Результаты этого исследования были опубликованы в журнале Science в 2022 году.

Опираясь на эти предшествующие исследования, ученые применили метод оптимизации лиганда на основе данных о его структуре для разработки соединения IHCH-8134. Затем они изучили, может ли усиление активности β-аррестина привести к более стойким антидепрессивным эффектам.

В экспериментах на клеточных моделях передачи сигналов соединение IHCH-8134 эффективно и избирательно активировало β-аррестин, не вызывая при этом заметной активации пути Gαq/Ca2+. На мышиных моделях депрессии данное соединение продемонстрировало быстрый и продолжительный антидепрессивный эффект. У мышей и яванских макак (крабоедных макак) препарат не вызывал поведенческих реакций, характерных для действия ЛСД; также не наблюдалось нарушений моторной координации или когнитивных функций. Эксперименты с использованием мышей, у которых отсутствовали рецепторы 5-HT2AR или белок β-аррестин, показали, что стойкий антидепрессивный эффект зависит как от рецепторов 5-HT2AR, так и от последующей передачи сигналов через β-аррестин.

Далее исследователи проанализировали классические психоделики с точки зрения кинетики связывания лиганда с рецептором. Было установлено, что ЛСД диссоциирует (отделяется) от рецептора 5-HT2AR значительно медленнее, чем псилоцин. В результате, после приема даже небольшой дозы ЛСД часть молекул вещества остается связанной с рецептором, что позволяет последующим дозам усиливать уже имеющийся уровень взаимодействия с рецептором. Напротив, быстрая диссоциация псилоцина ограничивает накопление занятых рецепторов и интенсивность последующей передачи сигналов при многократном приеме препарата в низких дозах.

Дальнейший анализ показал, что «пики» сигнала и его «накопление» связаны с различными биологическими эффектами. Высокая концентрация психоделика вызывала как пик активности Gαq/Ca2+, так и пик вовлечения β-аррестина. Быстрый и интенсивный ответ Gαq/Ca2+ превышал порог, соответствующий возникновению галлюциногенного поведения, в то время как площадь под кривой передачи сигнала через β-аррестин оказывалась достаточной для обеспечения устойчивого антидепрессивного эффекта.

При многократном введении низких доз ЛСД каждый отдельный ответ Ca2+ оставался ниже поведенческого порога и не приводил к накоплению сигнала Ca2+. В то же время длительное взаимодействие с рецептором, обусловленное его медленной диссоциацией, позволяло сигналу β-аррестина постепенно нарастать до уровня, связанного с устойчивым антидепрессивным эффектом.

В экспериментах на животных многократное введение низких доз ЛСД не вызывало заметных галлюциногенных реакций (согласно используемым поведенческим тестам у мышей и яванских макак), однако приводило к устойчивому антидепрессивному эффекту у мышей. Аналогичным образом, многократное введение низких доз псилоцибина не вызывало выраженных галлюциногенных реакций. Однако, поскольку его активный метаболит — псилоцин — быстро диссоциирует, такой режим введения не обеспечивал достаточного накопления сигнала β-аррестина и, как следствие, не приводил к устойчивому антидепрессивному эффекту, который наблюдался при использовании ЛСД.

Исследование также показало, что предварительное многократное введение низких доз псилоцибина ослабляет галлюциногенные реакции, впоследствии вызванные высокой дозой ЛСД или псилоцибина, не снижая при этом антидепрессивного эффекта, характерного для высоких доз. Этот результат служит дополнительным доказательством того, что данные два типа эффектов можно разделить на уровне клеточной сигнализации.

В совокупности полученные результаты объединяют структуру лиганда, кинетику связывания с рецепторами, сигнальную предвзятость и стратегию дозирования в единую механистическую модель. Они указывают на два взаимодополняющих пути разделения галлюциногенных реакций от устойчивых антидепрессантоподобных эффектов: разработка негаллюциногенных соединений, эффективно активирующих β-аррестин, и оптимизация воздействия препарата для медленно диссоциирующих психоделиков, так что сигнализация β-аррестина накапливается, в то время как пики Ca2+ остаются ограниченными.

Эта модель предоставляет проверяемые фармакологические принципы для будущей разработки лекарственных препаратов и клинических трансляционных исследований, а также может помочь в разработке более безопасных методов лечения психических расстройств с устойчивым терапевтическим эффектом.