Синтез метадон (6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гептанон)

Jessy_Brasco

Местный
Регистрация
5 Сен 2017
Сообщения
30
Реакции
6
Копипаста с зарубежного улия... прошу прощения за анг. пользовался гугл транслейт.

Вступление

Метадон (6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гептанон, амидон) - синтетический опиоид, разработанный во время Второй мировой войны немецкими химиками Бокмюлем и Эрхартом, работавшими в лабораториях Hoechst на IG Farben .

Чистый изомер лево- метадона в 1,5-2,4 раза сильнее, чем рацемическая смесь, но эта небольшая разница обычно не гарантирует разделения изомеров. Разделение необычно легко выполнить , хотя, как лечение рацемической базы метадон с D - (+) - винная кислота в смеси ацетон / воды смеси преципитатах почти исключительно декстро метадон левовращающего -тартрата, и более мощный левовращающий метадон может легко извлекать из маточного раствора с высокой степенью оптической чистоты .

Схема реакции для синтеза метадона начинается с алкилирования аниона дифенилацетонитрила (полученного реакцией сильного основания с дифенилацетонитрилом) 1-диметиламино-2-хлорпропаном, что дает смесь двух изомерных нитрилов, один из которых является тугоплавким ( обычно называемый нитрил метадона), 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрил (т.пл.91-92 ° C) и один легкоплавкий (изометадонитрил, 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрил (т.пл. 69 -70 ° C). Высокоплавкий нитрил после реакции с этилмагнийбромидом и последующего гидролиза дает метадон, тогда как легкоплавкий нитрил реагирует с этилмагнийбромидом с образованием стабильного кетимина (3-имино-4,4-дифенил -5-метил-6-диметиламиногексан), который с трудом может быть гидролизован до изометадона
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
(который также является активным опиоидом и контролируемым веществом), но его эффекты гораздо менее интересны, чем эффекты самого метадона).

methadone4.gif

Причина образования двух изомерных нитрилов в реакции заключается в том, что 1-диметиламино-2-хлорпропан (или 1-хлор-2-диметиламинопропан, который также может быть использован в синтезе) циклизуется до азиридиниевой соли (1, 1,2-триметилазиридиния хлорид)
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
в используемых условиях реакции:​

В зависимости от того, с какой стороны анион дифенилацетонитрила атакует и выполняет реакцию раскрытия кольца соли азиридиния, образуются различные нитрилы. Если анион атакует слева, образуется нитрил метадона и нитрил изометадона, если он происходит справа.

methadone5.gif

Правая сторона соли азиридиния несколько более стерически затруднена, чем левая, поэтому возможно образование желаемого нитрила в небольшом избытке по сравнению с нежелательным (соотношение всегда составляет 50:50 в большинстве опубликованных синтезов (с использованием более или менее дорогостоящий амид натрия
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
, амид лития
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
или трет- бутоксид калия
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
), но двум химикам, использующим гидроксид натрия в качестве основания, удалось увеличить выход желаемого изомера, и это Cusic
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
(соотношение изомеров 6: 4, с использованием фаза расплава реагентов с гидроксидом натрия в отсутствие растворителя), и Barnett
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
(Соотношение изомеров 3: 2 с использованием диполярного апротонного растворителя, такого как ДМФ или ДМСО, в качестве растворителя. Эти два метода описаны в этом документе.

Были разработаны другие синтезы, которые производят только желаемый нитрил метадона , но они громоздки, малопродуктивны и намного дороже, чем эта реакция, поэтому определенно стоит отказаться от 1/3 нежелательного нитрила, полученного этим методом.

Предшественники


Прекурсоры, необходимые для синтеза метадона, легко купить или синтезировать с нуля. Основные строительные блоки - это дифенилацетонитрил и 1-диметиламино-2-хлорпропан. Дифенилацетонитрил коммерчески доступен, но его можно получить из бензола и
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
как описано ниже.
1-диметиламино-2-хлорпропан можно найти только в нескольких крупнейших химических предприятиях в мире, поэтому его лучше всего производить из 1-диметиламино-2-пропанола, как описано ниже, и если он тоже недоступен, он может быть легко синтезирован метилированием Эшвейлера-Кларка
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
базового строительного блока 1-амино-2-пропанола с использованием формальдегида и муравьиной кислоты. 1-диметиламино-2-пропанол также можно получить путем алкилирования диметиламина оксидом пропилена.
Наконец, реагент Гриньяра на основе этилмагния бромида, используемый на последней стадии, получают in situ из
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
и стружки магния. В общем, это очень доступный синтез опиата, даже если он требует нескольких этапов на случай, если конечные прекурсоры недоступны для химика, который хочет продолжить синтез.

2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрил
methadone2.gif

Единственное препятствие, с которым можно столкнуться при получении нитрила, - это выделение только желаемого изомера. Обзор литературы показывает, что желаемый высокоплавкий нитрил гораздо менее растворим в гексане, петролейном эфире и диэтиловом эфире, чем другой низкоплавкий нитрил. Таким образом, при перекристаллизации нитрильной смеси (предпочтительно из гексана / петролейного эфира) первым кристаллизуется тугоплавкий нитрил. Важно, чтобы нитрильная смесь сначала была освобождена от реакционного растворителя и основного катализатора путем кислотно-щелочной экстракции с последующей сушкой экстракционного растворителя. Чейни концентрирует 700 мл раствора смешанных нитрилов в диэтиловом эфире, полученном из 278 г дифенилацетонитрила, и кристаллизуется только высокоплавкий нитрил, легкоплавкий изомер остается в виде масла, которое они выделяют в виде его гидрохлоридной соли (т.пл. 222-225 ° C) . Schulz растер нитрильную смесь из 19,3 г дифенилацетонитрила в 35 мл гексана, охладил смесь на ледяной бане, отфильтровал тугоплавкий нитрил и перекристаллизовал его из кипящего петролейного эфира с получением продукта в виде длинных игл, т.пл. 91 ° C, и выпаривание гексанового фильтрата после растирания дало легкоплавкий нитрил в виде масла. Шульц
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
также указано, что тугоплавкий нитрил совершенно нерастворим в холодном гексане, и поэтому количество этого растворителя, используемого при растирании (при охлаждении льдом) нитрильной смеси, не является критическим. Они также очищают тугоплавкий нитрил перекристаллизацией из кипящего гексана.


Экспериментальный метод

Способ 1

Суспензию 1,36 г (0,034 моль) тонкоизмельченного гидроксида натрия готовили в 10 мл высушенного ДМФ. К нему при комнатной температуре добавляли раствор, содержащий 6,0 г (0,031 моль) дифенилацетонитрила в 8 мл ДМФ. После перемешивания смеси в течение 15 минут добавляли 4,1 г (0,034 моль) 1-диметиламино-2-хлорпропана. Реакционную смесь нагревали при перемешивании примерно до 50 ° C в течение примерно 1,5 часов и затем охлаждали. Охлажденную реакционную смесь разбавляли равным объемом воды и полученную суспензию, содержащую смесь 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила и 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрила, образовавшуюся выше. реакции экстрагировали двумя порциями по 350 мл бензола. Бензольные экстракты объединяли, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушили. После удаления растворителя было получено около 7,83 г сырого продукта реакции, который, как показала парофазная хроматография, содержал 58,4% 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, 29,3% 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрила. и 10,8% исходного дифенилацетонитрила. Таким образом, промежуточные изомеры метадона присутствовали в соотношении 66,5: 33,5. Перекристаллизация неочищенного продукта реакции из гексана дает очищенный 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрил.

Вышеуказанную реакцию также проводили с использованием ДМСО вместо ДМФ в качестве растворителя. Неочищенный продукт анализировали на 60,6% желаемого изомера валеронитрила, 31,2% нежелательного изомера метилбутиронитрила и 3,4% непрореагировавшего дифенилацетонитрила (соотношение изомеров 66:34).

Способ 2

Раствор 19,3 г. (0,1 моль) дифенилацетонитрила в 60 мл диметилформамида добавляли при перемешивании к суспензии 8 г (0,2 моль) тонко измельченного гидроксида натрия в 40 мл диметилформамида в атмосфере азота. Сразу же наблюдался темно-красный цвет аниона нитрила. Смесь нагревали до 75 ° C ± 5 ° C и добавляли 14,85 г (0,12 моль) 1-диметиламино-2-хлорпропана с такой скоростью, чтобы температура реакции поддерживалась в диапазоне 75-80 ° C с внешним охлаждением, когда нужно. Реакционную смесь перемешивали при 75 ° C. в атмосфере азота в течение 1 часа, охлаждают и разбавляют 250 мл воды. Водную смесь экстрагировали 400 мл. бензола тремя порциями. Экстракты объединяли, и объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Удаление бензола при пониженном давлении дало 26,7 г сырой смеси изомерных нитрилов, как показал анализ VPC, содержащий 64,8% 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, 34% 2,2-дифенил-3-метил-4- диметиламинобутиронитрил и 0,35% непрореагировавшего дифенилацетонитрила, остальная часть материала состоит из неидентифицированных летучих примесей. Таким образом, реакция составила 99,6%. Таким образом, соотношение изомерных нитрилов составляло 65,6: 34,4 в пользу желаемого промежуточного валеронитрила и метадона. Полученному таким образом неочищенному продукту давали возможность кристаллизоваться из гексана с получением 12,6 г (45% от теории в расчете на дифенилацетонитрил) 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, т.пл. 90-91 ° C. имеющий чистоту 99%. 2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрил, 34% 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрил и 0,35% непрореагировавший дифенилацетонитрил, остальная часть материала состоит из неидентифицированных летучих примесей. Таким образом, реакция составила 99,6%. Соотношение изомерных нитрилов, таким образом, составляло 65,6: 34,4 в пользу желаемого промежуточного валеронитрил-метадона. Полученному таким образом неочищенному продукту давали возможность кристаллизоваться из гексана с получением 12,6 г (45% от теории в расчете на дифенилацетонитрил) 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, т.пл. 90-91 ° C. имеющий чистоту 99%. 2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрил, 34% 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрил и 0,35% непрореагировавший дифенилацетонитрил, остальная часть материала состоит из неидентифицированных летучих примесей. Таким образом, реакция составила 99,6%. Соотношение изомерных нитрилов, таким образом, составляло 65,6: 34,4 в пользу желаемого промежуточного валеронитрил-метадона. Полученному таким образом неочищенному продукту давали возможность кристаллизоваться из гексана с получением 12,6 г (45% от теории в расчете на дифенилацетонитрил) 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, т.пл. 90-91 ° C. имеющий чистоту 99%. Таким образом, соотношение изомерных нитрилов составляло 65,6: 34,4 в пользу желаемого промежуточного валеронитрила и метадона. Полученному таким образом неочищенному продукту давали возможность кристаллизоваться из гексана с получением 12,6 г (45% от теории в расчете на дифенилацетонитрил) 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, т.пл. 90-91 ° C. имеющий чистоту 99%. Соотношение изомерных нитрилов, таким образом, составляло 65,6: 34,4 в пользу желаемого промежуточного валеронитрил-метадона. Полученному таким образом неочищенному продукту давали возможность кристаллизоваться из гексана с получением 12,6 г (45% от теории в расчете на дифенилацетонитрил) 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, т.пл. 90-91 ° C. имеющий чистоту 99%.

Метод 3

60 г (1,5 моль) хлопьевидного гидроксида натрия, 77,2 г (0,4 моль) дифенилацетонитрила и 79 г (0,5 моль) гидрохлорида 1-диметиламино-2-хоропропана смешивали в колбе Эрленмейера и нагревали при периодическом перемешивании в течение 6-7 часов в паровая баня [или масляная баня с температурой 100 ° C]. Затем реакционную смесь экстрагировали эфиром, а эфир, в свою очередь, экстрагировали разбавленной соляной кислотой [~ 5% HCl (водн.).]. Кислотный раствор подщелачивают 25% -ным раствором гидроксида натрия и высвободившееся основание экстрагируют эфиром. Раствор эфира сушили над безводным карбонатом калия, фильтровали и эфир отгоняли. Остаток перегоняли в вакууме, получая 89 г продукта, кипящего при 173-174 ° C при 1 мм рт. Затем его перекристаллизовывали из петролейного эфира с получением 49 г (45,7%) 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрила, т.пл. 89-90 ° C.



Метадон
Метод 1 - Гидролиз 13 экв. HCl после удаления растворителя

methadone3.gif

В дистилляционный аппарат на 500 мл, оборудованный капельной воронкой, конденсатором, мешалкой и сушильными трубками, загружали раствор этилмагнийбромида (приготовленный из 8,21 г магния и 35,57 г этилбромида) в 130 мл сухого эфира. Раствор 42 г 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрила в 80 мл горячего безводного ксилола добавляли в течение 15 минут. Растворитель отгоняли из реакционного сосуда до тех пор, пока температура реакционной смеси не повышалась до 70-80 ° C, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 4,25 часа. Затем конденсатор настраивали для перегонки, и раствор, состоящий из 65 мл концентрированной (37,5%) соляной кислоты и 65 мл воды, добавляли к горячей реакционной смеси в течение 10 минут, при этом весь оставшийся растворитель отгонялся во время этого добавления. Отбирали горячую суспензию, и сосуд промывали 20 мл 18% HCl. Неочищенный кристаллический гидрохлорид метадона, который кристаллизовался при охлаждении объединенных кислотных растворов, собирали, растворяли в 240 мл кипящей воды, содержащей 2 г активированного угля, раствор нагревали до кипения, фильтровали в горячем состоянии и остаток древесного угля промывали 10 мл кипящей воды. К объединенным фильтратам добавляли раствор 6,5 г гидроксида натрия в 10 мл воды. Свободное основание метадона, которое затвердевает при охлаждении, собирают, растворяют в 100 мл кипящего метанола, раствор фильтруют для удаления небольшого количества взвешенного твердого вещества, нагревают до кипения и разбавляют водой до тех пор, пока он не станет слегка мутным. После охлаждения и перемешивания раствора собирали мелкие белые кристаллы основания метадона, промывали 4 мл метанола. и сушили в вакууме. Полученный таким образом высушенный метадон весил 42,86 г, плавился при 76-78 ° C (выход 91,9%).

Метод 2 - Гидролиз без предварительного удаления растворителя

Раствор 50,8 г 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрила в 40 мл горячего безводного ксилола (~ 65 ° C) добавляли к перемешиваемому раствору бромистого этилмагния (приготовлен из 8,8 г магния и 44 мг). граммов этилбромида) в 60 мл безводного этилового эфира, после чего смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Конденсатор настраивали для перегонки, к смеси добавляли 280 мл 10% HCl, и органический растворитель отгоняли из реакционной смеси за счет тепла последовавшей бурной реакции. Затем остаток переносили в химический стакан и добавляли 100 мл бензола, после чего образовывались три слоя. При стоянии гидрохлорид метадона, который кристаллизовался из маслянистого среднего слоя, собирали, сушили, растворяли в воде, водный раствор подщелачивали гидроксидом натрия и затем охлаждали.

Метод 3 - Гидролиз 2N H 2 SO 4

Когда толуольный раствор комплекса Гриньяра из этилмагния иодида и 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрила нагревали с добавленным избытком 2 н. (1 М) серной кислоты на кипящей водяной бане в течение 30 минут, сульфат метадона выкристаллизовывались при охлаждении. Его отфильтровывали и суспендировали в воде, и добавляли избыток 25% раствора гидроксида натрия для высвобождения свободного основания, которое экстрагировали эфиром. После сушки эфирного раствора над MgSO 4 гидрохлорид метадона осаждали нейтрализацией этанольным хлористым водородом и получали чистый с выходом 91% (т.пл. 232-233 ° C).

Прекурсоры
1-диметиламино-2-хлорпропан
methadone1.gif
Как 1-диметиламино-2-пропанол (точка кипения 124 ° C), так и 2-диметиламино-1-пропанол (точка кипения 145 ° C) могут быть хлорированы тионилхлоридом в хлороформе с образованием соответствующих гидрохлоридов соответствующих алкилхлоридов с т.пл. 185-186 ° C и т.пл.104 ° C. Хлористоводородная соль последнего растворима в хлороформе, поэтому она не подходит для отделения от маточного раствора хлороформа простой фильтрацией, как гидрохлорид первого. Однако, если соли превращаются в свободное основание и перегоняются, обе перегруппируются в 1-диметиламино-2-хлорпропан (т.кип. 60-63 ° C / 100 мм рт. Ст.) Через промежуточную циклическую соль азиридиния (1,1,2-триметила-азиридиния хлорид см. его структуру во вводной части выше), как и соли при плавлении (т.пл. 191–191,5 ° C).

Экспериментальный метод

Раствор, содержащий 3,77 г 1-диметиламино-2-пропанола и 10 мл хлороформа, охлаждали при перемешивании до примерно 0 ° C. К нему добавляли раствор 5,72 г свежеперегнанного тионилхлорида (SOCl 2 ) в 2 мл хлороформа. Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды в течение 30 минут, а затем кипятили с обратным холодильником еще 30 минут (выделяются газообразные HCl и SO 2 , используйте хорошую вентиляцию). Осажденный материал снова растворяется при нагревании. Из кипящего раствора начал выпадать в осадок гидрохлорид 1-диметиламино-2-хлорпропана. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли эфиром и фильтровали. Осадок весил 5,5 г (выход 95%). Перекристаллизация дает чистый гидрохлорид 1-диметиламино-2-хлорпропана, т.пл. 192-193 ° C.

2,2 г гидрохлорида 1-диметиламино-2-хлорпропана растворяли в равном количестве воды, добавляли 1,5 мл 20% NaOH и тщательно встряхивали. Свободное основание 1-диметиламино-2-хлорпропан, нерастворимый в водном щелочном растворе, отделяли и экстрагировали 2x5 мл диэтилового эфира, объединенные эфирные слои сушили над MgSO 4 , и эфир выпаривали, получая маслянистый остаток, состоящий из 0,8 г 1-диметиламино-2-хлорпропан.

Если требуется более чистое свободное основание 1-диметиламино-2-хлорпропана, гидрохлоридную соль можно превратить в свободное основание и перегонять по методу Шульца
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
:

30 г 1-диметиламино-2-хлорпропана гидрохлорида растворяли в 40-50 мл воды и подщелачивали 20% -ным раствором гидроксида натрия. Слой хлорамина отделяли, сушили над твердым гидроксидом калия и перегоняли в слабом вакууме, точка кипения 62-63 ° C / 100-110 мм рт. Выход 19 г (82%).

Дифенилацетонитрил
methadone6.gif

Это адаптация метода Фриделя-Крафтса для синтеза дифенилацетонитрила, который сводит к минимуму воздействие промежуточного альфа- бром- альфа- фенилацетонитрила , который является мощным
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
, а также дает дифенилацетонитрил с общим выходом 80 % в расчете на прореагировавший
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
.

Дифенилацетонитрил из цианида бензила
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.


В пятилитровую трехгорлую колбу, снабженную капельной воронкой, шток которой выступает ниже поверхности жидкости, закрытой ртутью мешалкой и обратным холодильником, защищенным трубкой с хлоридом кальция, помещается 441 г (3,76 моль, 290 мл). из
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
. Начинают перемешивание и цианид нагревают до 105-110 ° C с помощью масляной бани. Теперь 608 г (3,80 моль, 195 мл) брома добавляют в течение 60-90 минут. В течение всего этого периода температура поддерживается в указанном выше диапазоне. Выделившийся бромистый водород может абсорбироваться в ловушке для воды. После завершения добавления добавляют два литра сухого бензола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно одного часа до тех пор, пока практически весь бромистый водород не уйдет. Капельная воронка теперь мгновенно заменяется твердой резиновой пробкой.
Реакционную смесь охлаждают до 20 ° C. Перемешивание продолжают и 507 г. (3,81 моль) порошкообразного безводного хлорида алюминия добавляют порциями в течение примерно одного часа с обычными мерами предосторожности .
Температура в этот период поддерживается на уровне 20-25 ° C. Когда добавление катализатора закончено, температуру смеси медленно повышают. Примерно через пятнадцать минут, когда температура достигает 35-40 ° C, начинается интенсивное выделение бромистого водорода. После прекращения реакции смесь нагревают с обратным холодильником в течение 60-90 минут, а затем охлаждают до комнатной температуры.

Дифенилацетонитрил из манделонитрила

В 2-х литровом; В четырехгорлую колбу, снабженную конденсатором, мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещали безводный бензол (4,5 литра) и технический безводный хлорид алюминия (7 фунтов). Операции проводились в хорошо вентилируемом кожухе, так как выделялись хлористый водород и цианистый водород. Колбу и содержимое охлаждали на ледяной бане.
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
(1330 г) постепенно добавляли в течение периода 31/2 часа к перемешиваемой реакционной смеси, которую поддерживали при температуре 10-20 ° C. После добавления нитрила миндаля реакционную смесь медленно нагревали до температуры 75 ° C и выдерживали при этой температуре в течение одного часа. После охлаждения реакционной смеси через капельную воронку осторожно добавляли воду. Охлаждение продолжали для контроля экзотермической реакции, при этом добавляли всего 3 литра воды. Затем избыток бензола удаляли перегонкой с водяным паром. Продукт присутствовал в виде масла, которое затвердевает при охлаждении, его отфильтровывают от водной части и промывают водой. Неочищенный продукт (1680 г, выход 87%) растворяли в горячем метаноле (5 л) и обесцвечивали активированным углем. Спиртовой раствор охлаждают и кристаллизованный продукт фильтруют. Вторая перекристаллизация из метанола (1,6 л) дала 1464 г. (Выход 76%) сухого очищенного дифенилацетонитрила, температура плавления 73-75 ° C.


Его медленно и при перемешивании вливают в смесь 1800 г. льда и 760 мл. соляной кислоты 1: 1. Слои разделены. Водную часть дважды экстрагируют 800 мл. порции бензола. Объединенные бензольные экстракты последовательно промывают одним литром воды, одним литром 5% карбоната натрия и одним литром воды. Смывки выбрасываются; бензольный раствор сушат над 250 г. безводного сульфата натрия. Бензол перегоняют при атмосферном давлении, а остаток перегоняют при пониженном давлении с использованием парового конденсатора; 160-170 ° C / 5 мм рт. ст. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из метанола (0,5 мл / г); урожай (в двух культурах) 585 г (80% в расчете на бензилцианид); Т.пл. 73-74 ° С.

Заметки
  1. Изначально оборудование можно собрать так, чтобы на одном из боковых горловин колбы был установлен двугорлый адаптер. Тогда не потребуется никакого отслоения, и вся возможность воздействия альфа- бром- альфа- фенилацетонитрила может быть устранена.
  2. Хлорид алюминия удобно взвешивать в колбе Эрленмейера и прикреплять ее с помощью резиновой втулки к доступному горлышку колбы.
Литература
Ссылки
  1. Э. Шульц, Реакция аминоалкилгалогенидов и дифенилацетонитрила , JACS 69, 188 (1947)
  2. W. Brode, Перегруппировка 1,2-диметиламинохлорпропанов , JACS 69, 724 (1947).
  3. Э. Шульц, Структура амидона , JACS 69, 2454-2459 (1947)
  4. Н. Истон, Синтез и подтверждение структуры амидона , JACS 69, 2941-2942 (1947)
  5. К. Барнетт, « Модификация стадии процесса синтеза метадона» ,
    У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
  6. Э. Шульц, Перегруппировки 1,2-диметиламинохлорпропанов , JACS 70, 48 (1948).
  7. Д. Гинзбург, Дифенилацетонитрил , JACS 71, 2254 (1949)
  8. M. Bockmuhl, Über eine neue Klasse von analgetisch wirkenden Verbindungen
    У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
  9. WB Reid, Способ получения 4,4-дифенил-6-диметиламиногептанона-3 ,
    У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
    No.
    У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
  10. Casy & Parfitt, Опиоидные анальгетики - химия и рецепторы , стр. 303-332, Plenum Press (1986)
  11. А.А. Ларсен, JACS 70, 4 194 (1948)
  12. JW Cusic, Улучшение процесса получения амидона , JACS 71, 3546 (1949)
  13. LC Cheney, Ketimines and Acylketimines, related to Amidone , JACS 71, 53 (1949).
  14. А.Л. Моррисон, Синтез соединений, родственных амидону , JCS 1478 (1950)
  15. Кларк, JACS 55, 4571 (1933)
  16. AH Homeyer и JS Splitter, Получение определенных диарилацетонитрилов ,
    У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
PS: Данная статья считаю самая полная, начиная с синтезирования необходимых прекурсоров, до синтеза меда. Также если данная тема противоречит политике форума об опиатах, прошу не наказывать, а просто удалить ее и все)))
Все написано чисто в познавательных целях, помните что оборот, изготовление, хранение наркотиков и т.д. карается Уголовным кодексом Украины, автор ответственности не несет за неправильное использование данного материала. ;)




 
Копипаста с зарубежного улия... прошу прощения за анг. пользовался гугл транслейт.

Вступление

Метадон (6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гептанон, амидон) - синтетический опиоид, разработанный во время Второй мировой войны немецкими химиками Бокмюлем и Эрхартом, работавшими в лабораториях Hoechst на IG Farben .

Чистый изомер лево- метадона в 1,5-2,4 раза сильнее, чем рацемическая смесь, но эта небольшая разница обычно не гарантирует разделения изомеров. Разделение необычно легко выполнить , хотя, как лечение рацемической базы метадон с D - (+) - винная кислота в смеси ацетон / воды смеси преципитатах почти исключительно декстро метадон левовращающего -тартрата, и более мощный левовращающий метадон может легко извлекать из маточного раствора с высокой степенью оптической чистоты .

Схема реакции для синтеза метадона начинается с алкилирования аниона дифенилацетонитрила (полученного реакцией сильного основания с дифенилацетонитрилом) 1-диметиламино-2-хлорпропаном, что дает смесь двух изомерных нитрилов, один из которых является тугоплавким ( обычно называемый нитрил метадона), 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрил (т.пл.91-92 ° C) и один легкоплавкий (изометадонитрил, 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрил (т.пл. 69 -70 ° C). Высокоплавкий нитрил после реакции с этилмагнийбромидом и последующего гидролиза дает метадон, тогда как легкоплавкий нитрил реагирует с этилмагнийбромидом с образованием стабильного кетимина (3-имино-4,4-дифенил -5-метил-6-диметиламиногексан), который с трудом может быть гидролизован до изометадона
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
(который также является активным опиоидом и контролируемым веществом), но его эффекты гораздо менее интересны, чем эффекты самого метадона).

methadone4.gif

Причина образования двух изомерных нитрилов в реакции заключается в том, что 1-диметиламино-2-хлорпропан (или 1-хлор-2-диметиламинопропан, который также может быть использован в синтезе) циклизуется до азиридиниевой соли (1, 1,2-триметилазиридиния хлорид)
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
в используемых условиях реакции:​

В зависимости от того, с какой стороны анион дифенилацетонитрила атакует и выполняет реакцию раскрытия кольца соли азиридиния, образуются различные нитрилы. Если анион атакует слева, образуется нитрил метадона и нитрил изометадона, если он происходит справа.

methadone5.gif

Правая сторона соли азиридиния несколько более стерически затруднена, чем левая, поэтому возможно образование желаемого нитрила в небольшом избытке по сравнению с нежелательным (соотношение всегда составляет 50:50 в большинстве опубликованных синтезов (с использованием более или менее дорогостоящий амид натрия
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
, амид лития
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
или трет- бутоксид калия
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
), но двум химикам, использующим гидроксид натрия в качестве основания, удалось увеличить выход желаемого изомера, и это Cusic
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
(соотношение изомеров 6: 4, с использованием фаза расплава реагентов с гидроксидом натрия в отсутствие растворителя), и Barnett
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
(Соотношение изомеров 3: 2 с использованием диполярного апротонного растворителя, такого как ДМФ или ДМСО, в качестве растворителя. Эти два метода описаны в этом документе.

Были разработаны другие синтезы, которые производят только желаемый нитрил метадона , но они громоздки, малопродуктивны и намного дороже, чем эта реакция, поэтому определенно стоит отказаться от 1/3 нежелательного нитрила, полученного этим методом.

Предшественники


Прекурсоры, необходимые для синтеза метадона, легко купить или синтезировать с нуля. Основные строительные блоки - это дифенилацетонитрил и 1-диметиламино-2-хлорпропан. Дифенилацетонитрил коммерчески доступен, но его можно получить из бензола и
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
как описано ниже.
1-диметиламино-2-хлорпропан можно найти только в нескольких крупнейших химических предприятиях в мире, поэтому его лучше всего производить из 1-диметиламино-2-пропанола, как описано ниже, и если он тоже недоступен, он может быть легко синтезирован метилированием Эшвейлера-Кларка
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
базового строительного блока 1-амино-2-пропанола с использованием формальдегида и муравьиной кислоты. 1-диметиламино-2-пропанол также можно получить путем алкилирования диметиламина оксидом пропилена.
Наконец, реагент Гриньяра на основе этилмагния бромида, используемый на последней стадии, получают in situ из
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
и стружки магния. В общем, это очень доступный синтез опиата, даже если он требует нескольких этапов на случай, если конечные прекурсоры недоступны для химика, который хочет продолжить синтез.

2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрил
methadone2.gif

Единственное препятствие, с которым можно столкнуться при получении нитрила, - это выделение только желаемого изомера. Обзор литературы показывает, что желаемый высокоплавкий нитрил гораздо менее растворим в гексане, петролейном эфире и диэтиловом эфире, чем другой низкоплавкий нитрил. Таким образом, при перекристаллизации нитрильной смеси (предпочтительно из гексана / петролейного эфира) первым кристаллизуется тугоплавкий нитрил. Важно, чтобы нитрильная смесь сначала была освобождена от реакционного растворителя и основного катализатора путем кислотно-щелочной экстракции с последующей сушкой экстракционного растворителя. Чейни концентрирует 700 мл раствора смешанных нитрилов в диэтиловом эфире, полученном из 278 г дифенилацетонитрила, и кристаллизуется только высокоплавкий нитрил, легкоплавкий изомер остается в виде масла, которое они выделяют в виде его гидрохлоридной соли (т.пл. 222-225 ° C) . Schulz растер нитрильную смесь из 19,3 г дифенилацетонитрила в 35 мл гексана, охладил смесь на ледяной бане, отфильтровал тугоплавкий нитрил и перекристаллизовал его из кипящего петролейного эфира с получением продукта в виде длинных игл, т.пл. 91 ° C, и выпаривание гексанового фильтрата после растирания дало легкоплавкий нитрил в виде масла. Шульц
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
также указано, что тугоплавкий нитрил совершенно нерастворим в холодном гексане, и поэтому количество этого растворителя, используемого при растирании (при охлаждении льдом) нитрильной смеси, не является критическим. Они также очищают тугоплавкий нитрил перекристаллизацией из кипящего гексана.


Экспериментальный метод

Способ 1

Суспензию 1,36 г (0,034 моль) тонкоизмельченного гидроксида натрия готовили в 10 мл высушенного ДМФ. К нему при комнатной температуре добавляли раствор, содержащий 6,0 г (0,031 моль) дифенилацетонитрила в 8 мл ДМФ. После перемешивания смеси в течение 15 минут добавляли 4,1 г (0,034 моль) 1-диметиламино-2-хлорпропана. Реакционную смесь нагревали при перемешивании примерно до 50 ° C в течение примерно 1,5 часов и затем охлаждали. Охлажденную реакционную смесь разбавляли равным объемом воды и полученную суспензию, содержащую смесь 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила и 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрила, образовавшуюся выше. реакции экстрагировали двумя порциями по 350 мл бензола. Бензольные экстракты объединяли, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушили. После удаления растворителя было получено около 7,83 г сырого продукта реакции, который, как показала парофазная хроматография, содержал 58,4% 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, 29,3% 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрила. и 10,8% исходного дифенилацетонитрила. Таким образом, промежуточные изомеры метадона присутствовали в соотношении 66,5: 33,5. Перекристаллизация неочищенного продукта реакции из гексана дает очищенный 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрил.

Вышеуказанную реакцию также проводили с использованием ДМСО вместо ДМФ в качестве растворителя. Неочищенный продукт анализировали на 60,6% желаемого изомера валеронитрила, 31,2% нежелательного изомера метилбутиронитрила и 3,4% непрореагировавшего дифенилацетонитрила (соотношение изомеров 66:34).

Способ 2

Раствор 19,3 г. (0,1 моль) дифенилацетонитрила в 60 мл диметилформамида добавляли при перемешивании к суспензии 8 г (0,2 моль) тонко измельченного гидроксида натрия в 40 мл диметилформамида в атмосфере азота. Сразу же наблюдался темно-красный цвет аниона нитрила. Смесь нагревали до 75 ° C ± 5 ° C и добавляли 14,85 г (0,12 моль) 1-диметиламино-2-хлорпропана с такой скоростью, чтобы температура реакции поддерживалась в диапазоне 75-80 ° C с внешним охлаждением, когда нужно. Реакционную смесь перемешивали при 75 ° C. в атмосфере азота в течение 1 часа, охлаждают и разбавляют 250 мл воды. Водную смесь экстрагировали 400 мл. бензола тремя порциями. Экстракты объединяли, и объединенные экстракты промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Удаление бензола при пониженном давлении дало 26,7 г сырой смеси изомерных нитрилов, как показал анализ VPC, содержащий 64,8% 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, 34% 2,2-дифенил-3-метил-4- диметиламинобутиронитрил и 0,35% непрореагировавшего дифенилацетонитрила, остальная часть материала состоит из неидентифицированных летучих примесей. Таким образом, реакция составила 99,6%. Таким образом, соотношение изомерных нитрилов составляло 65,6: 34,4 в пользу желаемого промежуточного валеронитрила и метадона. Полученному таким образом неочищенному продукту давали возможность кристаллизоваться из гексана с получением 12,6 г (45% от теории в расчете на дифенилацетонитрил) 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, т.пл. 90-91 ° C. имеющий чистоту 99%. 2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрил, 34% 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрил и 0,35% непрореагировавший дифенилацетонитрил, остальная часть материала состоит из неидентифицированных летучих примесей. Таким образом, реакция составила 99,6%. Соотношение изомерных нитрилов, таким образом, составляло 65,6: 34,4 в пользу желаемого промежуточного валеронитрил-метадона. Полученному таким образом неочищенному продукту давали возможность кристаллизоваться из гексана с получением 12,6 г (45% от теории в расчете на дифенилацетонитрил) 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, т.пл. 90-91 ° C. имеющий чистоту 99%. 2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрил, 34% 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрил и 0,35% непрореагировавший дифенилацетонитрил, остальная часть материала состоит из неидентифицированных летучих примесей. Таким образом, реакция составила 99,6%. Соотношение изомерных нитрилов, таким образом, составляло 65,6: 34,4 в пользу желаемого промежуточного валеронитрил-метадона. Полученному таким образом неочищенному продукту давали возможность кристаллизоваться из гексана с получением 12,6 г (45% от теории в расчете на дифенилацетонитрил) 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, т.пл. 90-91 ° C. имеющий чистоту 99%. Таким образом, соотношение изомерных нитрилов составляло 65,6: 34,4 в пользу желаемого промежуточного валеронитрила и метадона. Полученному таким образом неочищенному продукту давали возможность кристаллизоваться из гексана с получением 12,6 г (45% от теории в расчете на дифенилацетонитрил) 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, т.пл. 90-91 ° C. имеющий чистоту 99%. Соотношение изомерных нитрилов, таким образом, составляло 65,6: 34,4 в пользу желаемого промежуточного валеронитрил-метадона. Полученному таким образом неочищенному продукту давали возможность кристаллизоваться из гексана с получением 12,6 г (45% от теории в расчете на дифенилацетонитрил) 2,2-дифенил-4-диметиламиновалеронитрила, т.пл. 90-91 ° C. имеющий чистоту 99%.

Метод 3

60 г (1,5 моль) хлопьевидного гидроксида натрия, 77,2 г (0,4 моль) дифенилацетонитрила и 79 г (0,5 моль) гидрохлорида 1-диметиламино-2-хоропропана смешивали в колбе Эрленмейера и нагревали при периодическом перемешивании в течение 6-7 часов в паровая баня [или масляная баня с температурой 100 ° C]. Затем реакционную смесь экстрагировали эфиром, а эфир, в свою очередь, экстрагировали разбавленной соляной кислотой [~ 5% HCl (водн.).]. Кислотный раствор подщелачивают 25% -ным раствором гидроксида натрия и высвободившееся основание экстрагируют эфиром. Раствор эфира сушили над безводным карбонатом калия, фильтровали и эфир отгоняли. Остаток перегоняли в вакууме, получая 89 г продукта, кипящего при 173-174 ° C при 1 мм рт. Затем его перекристаллизовывали из петролейного эфира с получением 49 г (45,7%) 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрила, т.пл. 89-90 ° C.



Метадон
Метод 1 - Гидролиз 13 экв. HCl после удаления растворителя

methadone3.gif

В дистилляционный аппарат на 500 мл, оборудованный капельной воронкой, конденсатором, мешалкой и сушильными трубками, загружали раствор этилмагнийбромида (приготовленный из 8,21 г магния и 35,57 г этилбромида) в 130 мл сухого эфира. Раствор 42 г 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрила в 80 мл горячего безводного ксилола добавляли в течение 15 минут. Растворитель отгоняли из реакционного сосуда до тех пор, пока температура реакционной смеси не повышалась до 70-80 ° C, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 4,25 часа. Затем конденсатор настраивали для перегонки, и раствор, состоящий из 65 мл концентрированной (37,5%) соляной кислоты и 65 мл воды, добавляли к горячей реакционной смеси в течение 10 минут, при этом весь оставшийся растворитель отгонялся во время этого добавления. Отбирали горячую суспензию, и сосуд промывали 20 мл 18% HCl. Неочищенный кристаллический гидрохлорид метадона, который кристаллизовался при охлаждении объединенных кислотных растворов, собирали, растворяли в 240 мл кипящей воды, содержащей 2 г активированного угля, раствор нагревали до кипения, фильтровали в горячем состоянии и остаток древесного угля промывали 10 мл кипящей воды. К объединенным фильтратам добавляли раствор 6,5 г гидроксида натрия в 10 мл воды. Свободное основание метадона, которое затвердевает при охлаждении, собирают, растворяют в 100 мл кипящего метанола, раствор фильтруют для удаления небольшого количества взвешенного твердого вещества, нагревают до кипения и разбавляют водой до тех пор, пока он не станет слегка мутным. После охлаждения и перемешивания раствора собирали мелкие белые кристаллы основания метадона, промывали 4 мл метанола. и сушили в вакууме. Полученный таким образом высушенный метадон весил 42,86 г, плавился при 76-78 ° C (выход 91,9%).

Метод 2 - Гидролиз без предварительного удаления растворителя

Раствор 50,8 г 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрила в 40 мл горячего безводного ксилола (~ 65 ° C) добавляли к перемешиваемому раствору бромистого этилмагния (приготовлен из 8,8 г магния и 44 мг). граммов этилбромида) в 60 мл безводного этилового эфира, после чего смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Конденсатор настраивали для перегонки, к смеси добавляли 280 мл 10% HCl, и органический растворитель отгоняли из реакционной смеси за счет тепла последовавшей бурной реакции. Затем остаток переносили в химический стакан и добавляли 100 мл бензола, после чего образовывались три слоя. При стоянии гидрохлорид метадона, который кристаллизовался из маслянистого среднего слоя, собирали, сушили, растворяли в воде, водный раствор подщелачивали гидроксидом натрия и затем охлаждали.

Метод 3 - Гидролиз 2N H 2 SO 4

Когда толуольный раствор комплекса Гриньяра из этилмагния иодида и 2,2-дифенил-3-метил-4-диметиламинобутиронитрила нагревали с добавленным избытком 2 н. (1 М) серной кислоты на кипящей водяной бане в течение 30 минут, сульфат метадона выкристаллизовывались при охлаждении. Его отфильтровывали и суспендировали в воде, и добавляли избыток 25% раствора гидроксида натрия для высвобождения свободного основания, которое экстрагировали эфиром. После сушки эфирного раствора над MgSO 4 гидрохлорид метадона осаждали нейтрализацией этанольным хлористым водородом и получали чистый с выходом 91% (т.пл. 232-233 ° C).

Прекурсоры
1-диметиламино-2-хлорпропан
methadone1.gif
Как 1-диметиламино-2-пропанол (точка кипения 124 ° C), так и 2-диметиламино-1-пропанол (точка кипения 145 ° C) могут быть хлорированы тионилхлоридом в хлороформе с образованием соответствующих гидрохлоридов соответствующих алкилхлоридов с т.пл. 185-186 ° C и т.пл.104 ° C. Хлористоводородная соль последнего растворима в хлороформе, поэтому она не подходит для отделения от маточного раствора хлороформа простой фильтрацией, как гидрохлорид первого. Однако, если соли превращаются в свободное основание и перегоняются, обе перегруппируются в 1-диметиламино-2-хлорпропан (т.кип. 60-63 ° C / 100 мм рт. Ст.) Через промежуточную циклическую соль азиридиния (1,1,2-триметила-азиридиния хлорид см. его структуру во вводной части выше), как и соли при плавлении (т.пл. 191–191,5 ° C).

Экспериментальный метод

Раствор, содержащий 3,77 г 1-диметиламино-2-пропанола и 10 мл хлороформа, охлаждали при перемешивании до примерно 0 ° C. К нему добавляли раствор 5,72 г свежеперегнанного тионилхлорида (SOCl 2 ) в 2 мл хлороформа. Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды в течение 30 минут, а затем кипятили с обратным холодильником еще 30 минут (выделяются газообразные HCl и SO 2 , используйте хорошую вентиляцию). Осажденный материал снова растворяется при нагревании. Из кипящего раствора начал выпадать в осадок гидрохлорид 1-диметиламино-2-хлорпропана. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли эфиром и фильтровали. Осадок весил 5,5 г (выход 95%). Перекристаллизация дает чистый гидрохлорид 1-диметиламино-2-хлорпропана, т.пл. 192-193 ° C.

2,2 г гидрохлорида 1-диметиламино-2-хлорпропана растворяли в равном количестве воды, добавляли 1,5 мл 20% NaOH и тщательно встряхивали. Свободное основание 1-диметиламино-2-хлорпропан, нерастворимый в водном щелочном растворе, отделяли и экстрагировали 2x5 мл диэтилового эфира, объединенные эфирные слои сушили над MgSO 4 , и эфир выпаривали, получая маслянистый остаток, состоящий из 0,8 г 1-диметиламино-2-хлорпропан.

Если требуется более чистое свободное основание 1-диметиламино-2-хлорпропана, гидрохлоридную соль можно превратить в свободное основание и перегонять по методу Шульца
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
:

30 г 1-диметиламино-2-хлорпропана гидрохлорида растворяли в 40-50 мл воды и подщелачивали 20% -ным раствором гидроксида натрия. Слой хлорамина отделяли, сушили над твердым гидроксидом калия и перегоняли в слабом вакууме, точка кипения 62-63 ° C / 100-110 мм рт. Выход 19 г (82%).

Дифенилацетонитрил
methadone6.gif

Это адаптация метода Фриделя-Крафтса для синтеза дифенилацетонитрила, который сводит к минимуму воздействие промежуточного альфа- бром- альфа- фенилацетонитрила , который является мощным
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
, а также дает дифенилацетонитрил с общим выходом 80 % в расчете на прореагировавший
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
.

Дифенилацетонитрил из цианида бензила
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.


В пятилитровую трехгорлую колбу, снабженную капельной воронкой, шток которой выступает ниже поверхности жидкости, закрытой ртутью мешалкой и обратным холодильником, защищенным трубкой с хлоридом кальция, помещается 441 г (3,76 моль, 290 мл). из
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
. Начинают перемешивание и цианид нагревают до 105-110 ° C с помощью масляной бани. Теперь 608 г (3,80 моль, 195 мл) брома добавляют в течение 60-90 минут. В течение всего этого периода температура поддерживается в указанном выше диапазоне. Выделившийся бромистый водород может абсорбироваться в ловушке для воды. После завершения добавления добавляют два литра сухого бензола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно одного часа до тех пор, пока практически весь бромистый водород не уйдет. Капельная воронка теперь мгновенно заменяется твердой резиновой пробкой.
Реакционную смесь охлаждают до 20 ° C. Перемешивание продолжают и 507 г. (3,81 моль) порошкообразного безводного хлорида алюминия добавляют порциями в течение примерно одного часа с обычными мерами предосторожности .
Температура в этот период поддерживается на уровне 20-25 ° C. Когда добавление катализатора закончено, температуру смеси медленно повышают. Примерно через пятнадцать минут, когда температура достигает 35-40 ° C, начинается интенсивное выделение бромистого водорода. После прекращения реакции смесь нагревают с обратным холодильником в течение 60-90 минут, а затем охлаждают до комнатной температуры.

Дифенилацетонитрил из манделонитрила

В 2-х литровом; В четырехгорлую колбу, снабженную конденсатором, мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещали безводный бензол (4,5 литра) и технический безводный хлорид алюминия (7 фунтов). Операции проводились в хорошо вентилируемом кожухе, так как выделялись хлористый водород и цианистый водород. Колбу и содержимое охлаждали на ледяной бане.
У Вас недостаточно прав для просмотра ссылки. Войдите или зарегистрируйтесь.
(1330 г) постепенно добавляли в течение периода 31/2 часа к перемешиваемой реакционной смеси, которую поддерживали при температуре 10-20 ° C. После добавления нитрила миндаля реакционную смесь медленно нагревали до температуры 75 ° C и выдерживали при этой температуре в течение одного часа. После охлаждения реакционной смеси через капельную воронку осторожно добавляли воду. Охлаждение продолжали для контроля экзотермической реакции, при этом добавляли всего 3 литра воды. Затем избыток бензола удаляли перегонкой с водяным паром. Продукт присутствовал в виде масла, которое затвердевает при охлаждении, его отфильтровывают от водной части и промывают водой. Неочищенный продукт (1680 г, выход 87%) растворяли в горячем метаноле (5 л) и обесцвечивали активированным углем. Спиртовой раствор охлаждают и кристаллизованный продукт фильтруют. Вторая перекристаллизация из метанола (1,6 л) дала 1464 г. (Выход 76%) сухого очищенного дифенилацетонитрила, температура плавления 73-75 ° C.


Его медленно и при перемешивании вливают в смесь 1800 г. льда и 760 мл. соляной кислоты 1: 1. Слои разделены. Водную часть дважды экстрагируют 800 мл. порции бензола. Объединенные бензольные экстракты последовательно промывают одним литром воды, одним литром 5% карбоната натрия и одним литром воды. Смывки выбрасываются; бензольный раствор сушат над 250 г. безводного сульфата натрия. Бензол перегоняют при атмосферном давлении, а остаток перегоняют при пониженном давлении с использованием парового конденсатора; 160-170 ° C / 5 мм рт. ст. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из метанола (0,5 мл / г); урожай (в двух культурах) 585 г (80% в расчете на бензилцианид); Т.пл. 73-74 ° С.

Заметки



    • Изначально оборудование можно собрать так, чтобы на одном из боковых горловин колбы был установлен двугорлый адаптер. Тогда не потребуется никакого отслоения, и вся возможность воздействия альфа- бром- альфа- фенилацетонитрила может быть устранена.
    • Хлорид алюминия удобно взвешивать в колбе Эрленмейера и прикреплять ее с помощью резиновой втулки к доступному горлышку колбы.
Литература
Ссылки



    • Э. Шульц, Реакция аминоалкилгалогенидов и дифенилацетонитрила , JACS 69, 188 (1947)
    • W. Brode, Перегруппировка 1,2-диметиламинохлорпропанов , JACS 69, 724 (1947).
    • Э. Шульц, Структура амидона , JACS 69, 2454-2459 (1947)
    • Н. Истон, Синтез и подтверждение структуры амидона , JACS 69, 2941-2942 (1947)
    • Э. Шульц, Перегруппировки 1,2-диметиламинохлорпропанов , JACS 70, 48 (1948).
    • Д. Гинзбург, Дифенилацетонитрил , JACS 71, 2254 (1949)
    • Casy & Parfitt, Опиоидные анальгетики - химия и рецепторы , стр. 303-332, Plenum Press (1986)
    • А.А. Ларсен, JACS 70, 4 194 (1948)
    • JW Cusic, Улучшение процесса получения амидона , JACS 71, 3546 (1949)
    • LC Cheney, Ketimines and Acylketimines, related to Amidone , JACS 71, 53 (1949).
    • А.Л. Моррисон, Синтез соединений, родственных амидону , JCS 1478 (1950)
    • Кларк, JACS 55, 4571 (1933)
PS: Данная статья считаю самая полная, начиная с синтезирования необходимых прекурсоров, до синтеза меда. Также если данная тема противоречит политике форума об опиатах, прошу не наказывать, а просто удалить ее и все)))
Все написано чисто в познавательных целях, помните что оборот, изготовление, хранение наркотиков и т.д. карается Уголовным кодексом Украины, автор ответственности не несет за неправильное использование данного материала. ;)


фарту вам. благодарствуем за литературу
 
Назад
Сверху